Weefselbiopten worden verzameld bij diagnose of bij vorming van metastasen waarbij vervolgens verschillende factoren bepalend zijn voor het succes van de analyse. Recent genomen weefselstalen hebben een hogere kans op succesvolle analyse vergeleken met primaire stalen die vaak reeds geruime tijd bewaard werden en geleidelijke afname in success werd waargenomen op basis van de ouderdom van het staal1. Daarnaast heeft het aantal aanwezige tumorcellen ook een directe impact op het success van de analyse1.
Analyse van het moleculair profiel op basis van weefselstalen is de gouden standaard in mCRPC maar vereist een optimalisatie van de analysetechnieken en het nauwkeurig overwegen van een aantal factoren om tot een succesvolle analyse te komen.
- Introductie van onze Whitepaper: Optimalisatie van vergoeding en patiëntgerichte zorg voor geavanceerde diagnostiek
- Evaluatie van BRCA of HRR mutaties in prostaatkanker
- Richtlijnen in prostaatkanker
- Moleculaire analyses
- PROfound studie data
- PROfound: concordantie tussen weefsel en plasma DNA analyse
- PROfound biomerkeranalyse
- Pilootproject ter ondersteuning van ctDNA analyse in mCRPC patiënten
Introductie van onze Whitepaper: Optimalisatie van vergoeding en patiëntgerichte zorg voor geavanceerde diagnostiek
Evaluatie van BRCA of HRR mutaties in prostaatkanker
Biologisch gezien is gemetastaseerde prostaatkanker vrij heterogeen; ongeveer 90 % van de gemetastaseerde castratieresistent carcinomen (mCRPC) bevat genetische abnormaliteiten die via een genoomanalyse geëvalueerd kunnen worden om een optimale behandeling te selecteren1,2. Verschillende belangrijke signaalcascades werden geïdentificeerd, waarvan ≈25% geassocieerd zijn met het homologe recombinatie herstel (HRR, homologous recombination repair) van DNA1,2. Mutaties in HRR genen kunnen aanleiding geven tot genomische instabiliteit en tumorgroei3. Verschillende grote retrospectieve studies hebben aangetoond dat sommige prostaatkankers aangedreven worden door HRR mutaties die aanleiding geven tot een agressieve ziekte en snelle progressie naar metastases4. Mutaties in het BRCA2 gen komen het meest voor in prostaatkanker en ~50% is aanwezig in de kiembaan5,6.
1. Abida W, et al. PNAS 2019;116:11428-436; 2. Robinson D et al. Cell 2015;161:1215–28; 3. Lord CJ, Ashworth A. Nature. 2012;481:287–293; 4. Castro E, et al. Eur Urol. 2015;68:186–193; 5. Lang SH, et al, Int J Oncol. 2019;55(3):597–616; 6. Nicolosi P, et al. JAMA Oncol. 2019;5:523-528; 7. Armstrong AJ, et al. Presented at ESMO Annual Meeting 2022. Poster #1370P; 8. de Bono J, et al. Ann Oncol. 2019;30(suppl_5):v325-v355 (abst 847PD) associated poster.
Richtlijnen in prostaatkanker
Verschillende (inter)nationale richtlijnen werden ontwikkeld ter ondersteuning van de genomische testprocedure in prostaatkanker. Op internationaal niveau zijn er bijvoorbeeld richtlijnen van NCCN (National Comprehensive Cancer Network), ESMO (European Society for Medical Oncology) en EAU (European Society of Urology). Volgens de NCCN richtlijnen is het aangewezen om kiembaan en tumoranalyse uit te voeren in de HRR genen voor alle individuen met gemetastaseerde prostaatkanker1. Daarenboven wordt ook een herevaluatie aangeraden bij progressie van de ziekte om de best mogelijke beslissing te nemen voor de ziektebehandeling.
Op belgisch niveau zijn er richtlijnen van ComPerMed en het College voor Menselijke Erfelijkheid.
1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Prostate Cancer V.1.2024. Accessed February 28, 2024
Moleculaire analyses
Voor het bepalen van de HRR mutaties kunnen verschillende moleculaire methodes gebruikt worden: tumorweefsel testen, plasma ctDNA gebaseerde testen en kiembaan analyse.
Tumorweefsel testen
1. Hussain M, et al. Clin Cancer Res 2022
Plasma ctDNA analyse
Analyse van het circulerend tumor DNA (ctDNA) heeft reeds aangetoond dat het een waardevol instrument kan zijn in diagnostiek. Deze analysetechniek is een minimaal invasieve aanpak die een geschikt alternatief kan vormen ten opzichte van weefsel gebaseerd HRRm analyse1. Een gekende limitatie van de techniek is echter dat indien mogelijk er een beperkte hoeveelhied ctDNA aanwezig is in het patiëntenstaal, er geen klinisch informatieve analyse kan uitgevoerd worden wegens beperkte sensitiviteit van de techniek2,3. Een negatief resultaat moet bijgevolg voorzichtig geïnterpreteerd worden en een opvolging met bijkomende weefselanalyse is aangewezen2.
1. CimadamoreA, et al. Int J Mol Sci. 2021;22(11):1-15; 2. VandekerkhoveG, et al. Eur Oncol. 2019;75:667–675; 3. Tukachinsky H, et al. Clin Cancer Res. 2021;27:3094–3105.
PROfound studie data
De PROfound-studie is een prospectieve, biomarker-gestuurde fase 3-studie bij mannen met mCRPC die ziekteprogressie vertoonden terwijl ze een nieuw hormonaal middel (NHA, new hormonal agent) kregen (bijv. enzalutamide of abirateron)1,2.
Patiënten met een afwijking in een aantal vooraf geselecteerde genen met een directe of indirecte rol bij HRR werden willekeurig toegewezen aan de experimentale arm met een behandeling met de PARP-inhibitor olaparib of aan controlearm met een behandeling met enzalutamide of abirateron, volgens keuze van de arts. Het primaire eindpunt was progressievrije overleving beoordeeld door een geblindeerde, onafhankelijke centrale evaluatie van beeldvorming bij patiënten met afwijkingen in BRCA1, BRCA2 of ATM genen1,2.
In samenwerking met Foundation Medicine werd een methode ontwikkeld, gebaseerd op de FoundationOne CDx next-generation sequencing-test, om prospectief patiënten te identificeren met abnormaliteiten in ten minste 1 van de 15 vooraf gespecificeerde genen (i.e., BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D en RAD54L). Het testen van de tumoren werd centraal uitgevoerd met behulp van archiefmateriaal of recent biopsieweefsel van een primaire of gemetastaseerde nodule1,2.
* Cohort A included patients with BRCA1, BRCA2 or ATM mutations, Cohort B included patients with BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, or RAD54Lmutations. †Physician’s choice of either enzalutamide (160 mg qd) or abiraterone (1000 mg qdplus prednisone [5 mg bid]) BICR= blinded independent central review; BID= twice daily; CRPC=castration-resistant prostate cancer; EGOC PS= Eastern Cooperative Oncology Group Performance Score; HRRm= homologous recombination repair mutation; mCRPC= metastatic castration-resistant prostate cancer; mHSPC= metastatic hormone-sensitive prostate cancer; mPC=metastatic prostate cancer; NHA= new hormonal agent; nmCCRPC= non-metastatic castration-resistant prostate cancer; ORR= objective response rate; PARP= poly(ADP-ribose) polymerase; PARPi= poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor; PCWG3= Prostate Cancer Working Group 3; PS= performance status; RECIST= Response Evaluation Criteria in Solid Tumours; rPFS= radiographic progr.
1. de Bono J, et al. Presented at ESMO 2019, 27th September – 1st October, Barcelona. Abstract 847PD; 2. ClinicalTrials.gov. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02987543 (Accessed June 2024).
PROfound: concordantie tussen weefsel en plasma DNA analyse
Tumor weefselonderzoek is de gouden standaard bij het identificeren van patiënten met HRR gen veranderde kankers; in de PROfound studie faalden echter 31% van de patiënten tumor weefselmonsters tijdens de moleculaire screening. Verschillende mogelijke oorzaken werden hiervoor geïdentificeerd bv. falen bij pathologisch onderzoek (d.w.z. onvoldoende tumorweefsel, tumorinhoud), falen als gevolg van lage DNA-kwaliteit/-kwantiteit extractie en/of falen na DNA-extractie (bijvoorbeeld falen bij DNA bibliotheek constructie, hybridisatie-opname, sequencing, sequencing analyses, enz)1,2.
De haalbaarheid van ctDNA als een alternatieve moleculaire testoplossing voor het profileren van mCRPC werd eveneens onderzocht1,2.
Met het tumorweefselresultaat als referentie werd de gevoeligheid, gebaseerd op de aanwezigheid van BRCA- of ATM-veranderingen, vergeleken met ctDNA resulterend in 81% (143/176). De specificiteit, gebaseerd op de afwezigheid van BRCA- of ATM-veranderingen in tumorweefsel was 92% (291/315). Negentien procent (33/176) van de patiënten had een BRCA of ATM verandering gedetecteerd in tumorweefsel die niet werd gedetecteerd in ctDNA (T+/P–), en 8% (24/291) van de patiënten had een BRCA- of ATM-verandering gedetecteerd in ctDNA die niet werd gedetecteerd in tumorweefsel (T–/P+; Tabel 1)1,2.
De PPV was 0,68 (d.w.z. 32% van de ctDNA voorspelde BRCA- of ATM-positieve patiënten hebben een een negatief voorspeld resultaat op basis van tumorweefsel). De NPV was 0,96 (d.w.z. 4% van ctDNA voorspelde BRCA- of ATM-negatieve patiënten hebben een positief voorspeld resultaat door tumorweefseltesten1,2
1. Chi KN, et al. Clin Cancer Res. 2022; 2. Armstrong AJ, et al. Presented at ESMO; 9 – 13 September, 2022; Paris, France; poster 1370P
PROfound biomerkeranalyse
Verkennende analyses op genniveau onthulden een voordeel in rPFS en OS voor olaparib vergeleken met de door de arts gekozen therapie bij patiënten met BRCA-mutaties en andere genetische veranderingen in HRR1,2. Patiënten bij wie de tumoren een verandering van BRCA1 of BRCA2 vertoonden, leken het meest te profiteren van behandeling met olaparib in termen van rPFS en OS1-3
rPFS= radiographic progression free survival; CI= confidence interval; HR= hazard ratio; HRR= homologous recombination repair; NC= not calculated; NR=not reached; OS=overall survival.
1. de Bono J, et al. N Engl J Med. 2020;382(22):2091–2102; 2. Hussain M, et al. N Engl J Med 2020;383(24):2345-2357; 3. de Bono J, et al. Presented at ASCO GU 2021. 11th–13th February, Virtual. Poster 126.
Pilootproject ter ondersteuning van ctDNA analyse in mCRPC patiënten
✓ Hebben een moleculaire weefselgebaseerde analyse laten uitvoeren leidend tot een niet-conclusief resultaat.
Dit project wordt opengesteld naar alle NGS instellingen die een gevalideerde test kunnen uitvoeren in klinische routine. Indien u wenst te registreren voor dit project vindt u hier de registratielink.
