Test moléculaires dans
le cancer de la prostate

Présentation de notre Livre Blanc : Optimisation du remboursement et des soins centrés sur le patient pour les diagnostics avancés
L'évaluation des mutations BRCA et HRR dans le cancer de la prostate
Lignes directrices pour le dépistage du cancer de la prostate
Analyses moléculaires
Données de l'étude PROfound
PROfound : concordance entre l'analyse de l’ADN tissulaire et plasmatique
Analyse des biomarqueurs dans l'étude PROfound
Projet pilote pour soutenir l'analyse du ctDNA chez les patients atteints de mCRPC

Présentation de notre Livre Blanc : Optimisation du remboursement et des soins centrés sur le patient pour les diagnostics avancés

Le cancer reste l’une des principales causes de mortalité dans le monde. Les soins contre le cancer évoluent grâce aux diagnostics avancés ouvrant la voie à des traitements plus précis et personnalisés. En collaboration avec un panel diversifié d'experts, notre dernier livre blanc explore le potentiel transformateur des diagnostics avancés en oncologie.
Découvrez comment un accès opportun et équitable, des politiques centrées sur le patient et des modèles de remboursement holistiques peuvent révolutionner les soins contre le cancer, améliorer les résultats pour les patients et rehausser leur qualité de vie. Ce livre blanc met en lumière les défis actuels et propose des recommandations concrètes pour s’orienter dans le paysage en constante évolution de la médecine de précision.

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L'évaluation des mutations BRCA et HRR dans le cancer de la prostate

Le cancer de la prostate métastatique est biologiquement hétérogène ; environ 90 % des patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) présentent des anomalies génétiques pouvant être évaluées par une analyse génétique pour sélectionner le traitement optimal^1,2. Plusieurs voies de signalisation ont été identifiées comme importantes, dont environ 25 % sont associées à la voie de réparation de l’ADN par recombinaison homologue (HRR). Les mutations au niveau des gènes impliqués dans la voie HRR peuvent entraîner une instabilité génomique et une croissance tumorale³. De larges études rétrospectives ont montré que certains cancers de la prostate sont causés par des mutations HRR, conduisant à une maladie cliniquement agressive et à une progression rapide vers une maladie métastatique⁴. Les mutations du gène BRCA2 sont les plus fréquentes dans le cancer de la prostate, et environ 50 % d’entre elles sont présentes dans la lignée germinale^5,6.

1. Abida W, et al. PNAS 2019;116:11428-436; 2. Robinson D et al. Cell 2015;161:1215–28; 3. Lord CJ, Ashworth A. Nature. 2012;481:287–293; 4. Castro E, et al. Eur Urol. 2015;68:186–193; 5. Lang SH, et al, Int J Oncol. 2019;55(3):597–616; 6. Nicolosi P, et al. JAMA Oncol. 2019;5:523-528; 7. Armstrong AJ, et al. Presented at ESMO Annual Meeting 2022. Poster #1370P; 8. de Bono J, et al. Ann Oncol. 2019;30(suppl_5):v325-v355 (abst 847PD) associated poster.

Lignes directrices pour le dépistage du cancer de la prostate

Plusieurs lignes directrices locales et internationales ont été élaborées pour soutenir la procédure de dépistage du cancer de la prostate. Au niveau international, il existe notamment des lignes directrices du NCCN (National Comprehensive Cancer Network), de l'ESMO (European Society for Medical Oncology) et de l'EAU (European Association of Urology). Selon les recommandations du NCCN, il est recommandé d’effectuer des analyses génétiques germinales et tumorales des gènes HRR pour tous les individus atteints d’un cancer de la prostate métastatique¹. De plus, une réévaluation est également recommandée en cas de progression de la maladie afin de prendre la meilleure décision possible en matière de traitement.

En Belgique, des lignes directrices sont disponibles de la part de ComPerMed et du Collège de Génétique.

ComPerMed

ESMO

College Genetics

eau

NCCN

1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Prostate Cancer V.1.2024. Accessed February 28, 2024

Analyses moléculaires

Différentes méthodes de tests moléculaires peuvent être utilisées pour déterminer les mutations HRR : les tests sur les tissus tumoraux, les tests sur l’ADN tumoral circulant dans le plasma (ctDNA) et l'analyse de la lignée germinale.

Tests sur tissus tumoraux

Les biopsies tissulaires sont prélevées lors du diagnostic ou lors de la formation de métastases. Divers facteurs déterminent ensuite le succès de l’analyse. Les échantillons de tissus récemment prélevés ont plus de chance d’être analysés avec succès que les échantillons primaires, qui ont souvent été conservés pendant une longue période. Une diminution progressive du succès du test a été observée en fonction de l'âge de l'échantillon¹. De plus, le nombre de cellules tumorales présentes a également un impact direct sur le succès de l'analyse¹.

L'analyse du profil moléculaire basée sur des échantillons de tissus est la norme de référence en termes d'échantillon utilisé pour le diagnostic du mCRPC, mais elle nécessite une optimisation des techniques d'analyse et la prise en compte de plusieurs facteurs pour parvenir à une analyse réussie.

1. Hussain M, et al. Clin Cancer Res 2022

Analyse de l'ADN tumoral circulant

L'analyse de l'ADN tumoral circulant (ctDNA) a déjà prouvé son utilité en tant qu'outil de diagnostic. Cette technique d'analyse est peu invasive qui peut constituer une alternative appropriée à l'analyse des mutations HRR basée sur les biopsies tissulaires¹. Cependant, une limitation connue de cette technique est que si une quantité limitée de ctDNA est présente dans l'échantillon du patient, aucune analyse cliniquement informative ne peut être réalisée en raison de la sensibilité limitée de la technique^2,3. Par conséquent, un résultat négatif doit être interprété avec prudence et un suivi avec une analyse tissulaire supplémentaire est recommandé².

1. CimadamoreA, et al. Int J Mol Sci. 2021;22(11):1-15; 2. VandekerkhoveG, et al. Eur Oncol. 2019;75:667–675; 3. Tukachinsky H, et al. Clin Cancer Res. 2021;27:3094–3105.

Données de l'étude PROfound

L'étude PROfound est une étude prospective de phase 3, sélectionnée par biomarqueurs, menée chez des hommes atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, ayant présenté une progression de la maladie pendant qu'ils recevaient un nouveau traitement hormonal (par exemple, enzalutamide ou abiratérone)^1,2.

Les patients présentant une altération qualifiante dans les gènes prédéfinis, ayant un rôle direct ou indirect dans la réparation par recombinaison homologue, ont été répartis aléatoirement entre l'inhibiteur de PARP, l'olaparib, et l'enzalutamide ou l'abiratérone, selon le choix du médecin (groupe témoin). L'objectif principal était de déterminer l'efficacité, évaluée par une évaluation centrale indépendante et en aveugle de la survie sans progression basée sur l'imagerie, chez les patients présentant des altérations de BRCA1, BRCA2 ou ATM^1,2.

Une méthode clinique expérimentale, basée sur le test de séquençage de nouvelle génération FoundationOne CDx, développée en collaboration avec Foundation Medicine, a été utilisée pour identifier prospectivement les patients présentant des modifications nuisibles ou supposées nuisibles dans au moins un des 15 gènes prédéfinis (BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D et RAD54L). Les tumeurs ont été testées de manière centralisée à l'aide de matériel d'archive ou de tissu de biopsie récent provenant d’une lésion primaire ou métastatique^1,2.

* Cohort A included patients with BRCA1, BRCA2 or ATM mutations, Cohort B included patients with BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, or RAD54Lmutations. †Physician’s choice of either enzalutamide (160 mg qd) or abiraterone (1000 mg qdplus prednisone [5 mg bid]) BICR= blinded independent central review; BID= twice daily; CRPC=castration-resistant prostate cancer; EGOC PS= Eastern Cooperative Oncology Group Performance Score; HRRm= homologous recombination repair mutation; mCRPC= metastatic castration-resistant prostate cancer; mHSPC= metastatic hormone-sensitive prostate cancer; mPC=metastatic prostate cancer; NHA= new hormonal agent; nmCCRPC= non-metastatic castration-resistant prostate cancer; ORR= objective response rate; PARP= poly(ADP-ribose) polymerase; PARPi= poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor; PCWG3= Prostate Cancer Working Group 3; PS= performance status; RECIST= Response Evaluation Criteria in Solid Tumours; rPFS= radiographic progr.

1. de Bono J, et al. Presented at ESMO 2019, 27th September – 1st October, Barcelona. Abstract 847PD; 2. ClinicalTrials.gov. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02987543 (Accessed June 2024).

PROfound : concordance entre l'analyse de l’ADN tissulaire et plasmatique

L’analyse du tissu tumoral est la norme de référence pour identifier les patients atteints de cancers avec des altérations des gènes de réparation par recombinaison homologue (HRR). Cependant, dans l'étude PROfound, 31 % des échantillons de tissu tumoral n'ont pas réussi le dépistage moléculaire. Plusieurs causes possibles ont été identifiées, telles que l'échec de l'examen pathologique (c'est-à-dire quantité insuffisante de tissu tumoral, contenu tumoral), l'échec dû à une extraction de l'ADN de faible qualité ou quantité, et/ou l'échec après extraction de l'ADN (par exemple, échec de la construction de la bibliothèque d'ADN, capture par hybridation, séquençage, analyse de séquençage, etc.)^1,2.

La faisabilité de l'ADN tumoral circulant (ctDNA) comme solution de test moléculaire alternative pour le profilage du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) a également été étudiée^1,2. En prenant le résultat du tissu tumoral comme référence, la sensibilité, basée sur la présence de modifications de BRCA ou d'ATM, comparée au ctDNA, était de 81 % (143/176). La spécificité, basée sur l'absence de modifications de BRCA ou d'ATM dans le tissu tumoral, était de 92 % (291/315). Dix-neuf pour cent (33/176) des patients avaient une modification de BRCA ou d'ATM détectée dans le tissu tumoral mais non dans le ctDNA (T+/P–), et 8 % (24/291) des patients avaient une modification de BRCA ou d'ATM détectée dans le ctDNA mais non dans le tissu tumoral (T–/P+ ; Tableau 1)^1,2.

La valeur prédictive positive (PPV) était de 0,68, ce qui signifie que 32 % des patients pour lesquels le ctDNA prédisait une modification BRCA ou ATM positive avaient un résultat négatif basé sur le tissu tumoral. La valeur prédictive négative (NPV) était de 0,96, ce qui signifie que 4 % des patients pour lesquels le ctDNA prédisait une modification BRCA ou ATM négative avaient un résultat positif base le tissu tumoral^1,2.

1. Chi KN, et al. Clin Cancer Res. 2022; 2. Armstrong AJ, et al. Presented at ESMO; 9 – 13 September, 2022; Paris, France; poster 1370P

Analyse des biomarqueurs dans l'étude PROfound

Les analyses exploratoires au niveau des gènes ont révélé un avantage en termes de survie sans progression radiographique (rPFS) et de survie globale (OS) pour l'olaparib par rapport à la thérapie choisie par le médecin, chez les patients présentant des mutations BRCA ainsi que d'autres altérations génétiques dans les gènes de réparation par recombinaison homologue (HRR)^1,2. Les patients dont les tumeurs présentaient une altération de BRCA1 ou BRCA2 semblaient tirer le plus grand bénéfice du traitement par olaparib en termes de rPFS et d'OS^1,3.

rPFS= radiographic progression free survival; CI= confidence interval; HR= hazard ratio; HRR= homologous recombination repair; NC= not calculated; NR=not reached; OS=overall survival.

1. de Bono J, et al. N Engl J Med. 2020;382(22):2091–2102; 2. Hussain M, et al. N Engl J Med 2020;383(24):2345-2357; 3. de Bono J, et al. Presented at ASCO GU 2021. 11th–13th February, Virtual. Poster 126.

Projet pilote pour soutenir l'analyse du ctDNA chez les patients atteints de mCRPC

Pour encourager l'utilisation de l'analyse des biomarqueurs basée sur le ctDNA chez les patients atteints de mCRPC, un projet pilote de 12 mois sera mis en place. Dans le cadre de ce projet, tous les établissements de NGS pourront utiliser la méthode de leur choix pour l'analyse basée sur le ctDNA en routine clinique, afin de caractériser le profil des biomarqueurs.

Critères d’éligibilité des patients pour le projet:

✓ Les patients diagnostiqués avec un mCRPC qui n'ont pas de matériel tissulaire de qualité suffisante pour réaliser le test tissulaire de référence, selon la décision du pathologiste, et qui ne peuvent pas subir une nouvelle biopsie.

✓ Les patients ayant déjà bénéficié d’une analyse moléculaire basée sur le tissu mais ayant obtenu un résultat non concluant.

Ce projet est ouvert à tous les établissements de NGS capables de réaliser un test validé en routine clinique. Si vous souhaitez vous inscrire à ce projet, veuillez utiliser le lien d'inscription ci-dessus.

Test moléculaires dans le cancer de la prostate