Biomarkers in longkanker

Een online bron met de laatste informatie over biomarkertesten voor patiënten met longkanker

Waarom biomarkertesten belangrijk zijn bij longkanker

Biomarkertesten kunnen dokters ondersteunen bij het nemen van behandelbeslissingen in een benadering die bekend staat als gepersonaliseerde geneeskunde; dit zorgt ervoor dat elke patiënt de meest geschikte behandeling voor zijn of haar specifieke tumor krijgt.1

 

Er is aangetoond dat patiënten voor wie de biomarkerresultaten beschikbaar zijn op het moment van hun eerste oncologische consultatie hierdoor kortere wachttijden tot de start van de behandeling hebben, vergeleken met patiënten waarvan de resultaten niet beschikbaar zijn.1

Richtlijnen raden aan om te testen op de volgende biomarkers bij longkanker2-12:

EGFR-mutaties die geassocieerd zijn met NSCLC komen vaak voor tussen exon 18 en 21 van het EGFR-gen. De twee meest voorkomende sensitiserende (activerende) mutaties zijn een in-frame deletie in exon 19 en de L858R-puntmutatie in exon 21; samen zijn deze goed voor respectievelijk ongeveer 45% en 40% van de EGFR-gemuteerde NSCLC-gevallen. Minder frequente sensitiserende mutaties zijn onder andere L861Q in exon 21, G719X in exon 18 en S768I in exon 20 (samen ongeveer 10%). Tumoren met deze mutaties reageren doorgaans goed op behandeling met EGFR-TKI’s. Het is belangrijk te benadrukken dat niet elke activerende EGFR-mutatie automatisch leidt tot gevoeligheid voor EGFR-TKI’s; alleen de zogeheten sensitiserende mutaties, zoals hierboven vermeld, geven een goede respons op deze therapie13-14.

 


De meeste inserties in exon 20 van het EGFR-gen zijn niet sensitiserend en reageren doorgaans niet op EGFR-TKI’s van de eerste, tweede of derde generatie. Volgens de ESMO-richtlijnen wordt voor patiënten met mNSCLC met een EGFR exon 20 insertiemutatie een bispecifiek monoklonaal antilichaam aanbevolen, gericht op EGFR- en MET-receptoren; deze therapie is momenteel niet terugbetaald in België2,5.

ALK-fusies ontstaan wanneer een deel van het ALK-gen wordt verplaatst naar een partnergen, wat leidt tot de vorming van een fusie-oncogen. Het meest voorkomende partnergen dat betrokken is bij NSCLC is EML4.

ROS1 is een receptor tyrosine kinase van de insulinereceptor-familie. Chromosomale herschikkingen die het ROS1-gen betreffen, kunnen leiden tot constitutieve kinase-activiteit en deze mutaties zijn geassocieerd met gevoeligheid voor TKI's in vitro.

BRAF is een proteïnekinase dat betrokken is bij de MAPK/ERK pathway, die betrokken is bij celdeling, proliferatie, overleving en differentiatie. Ongeveer 50% van de BRAF-mutaties in NSCLC is te wijten aan een puntmutatie in exon 15 (V600E), waarbij de overige 50% te wijten is aan niet-V600E mutaties. De BRAF V600E-mutatie resulteert in oncogene eigenschappen, waaronder verhoogde ERK-activiteit.

KRAS is een oncogen van de RAS-familie. Het KRAS-gen codeert voor het KRAS-eiwit, een GTPase die celsignalering reguleert en die tumorgroei, differentiatie en overleving kan bevorderen. Voorheen werd gedacht dat het KRAS-eiwit 'onbehandelbaar' was vanwege het 'gladde' eiwitoppervlak, maar de ontdekking van een pocket in KRAS met een G12C-mutatie maakte de ontwikkeling van een selectieve KRAS G12C-remmer mogelijk. De G12C-mutatie wordt gevonden bij een derde van de patiënten met KRAS-gemuteerde NSCLC.

MET is een proto-oncogen dat codeert voor een receptor tyrosine kinase. MET exon 14 skipping, veroorzaakt door moleculaire veranderingen in de omliggende intronen, leidt tot foutieve splicing van het exon. Het resulterende MET-eiwit is abnormaal en veroorzaakt oncogene signalering. Patiënten met MET-mutaties zijn gevoelig voor MET-TKI's.

RET herschikkingen ontstaan wanneer een deel van het RET-gen wordt verplaatst naar een partnergen, wat leidt tot de vorming van een fusie-oncogen. Partnergenen die betrokken zijn bij NSCLC omvatten KIF5B, NCOA4, en CCDC6. RET herschikkingen veroorzaken constitutieve activering van RET-signalering, wat leidt tot tumorcelproliferatie en overleving.

Het HER2-gen codeert voor een receptor tyrosine kinase. Mutaties in het HER2-gen komen het vaakst voor in exons 18–21. HER2-activerende mutaties worden geassocieerd met een respons op anti-HER2 geneesmiddelen.

Fusies in de NTRK1/2/3-genen leiden tot de expressie van een constitutief actief eiwit en abnormale TRK-signalisering. NTRK1/2/3-genfusies worden geassocieerd met responsiviteit op orale TRK-remmers.

De PD-1/PD-L1-route is een belangrijk checkpoint die door tumorcellen wordt gebruikt om anti-tumorale immuunresponsen te remmen. In-vitro analyse suggereert dat PD-L1 door longkankercellen kan worden overgeëxprimeerd door de werking van omringende cytokinen, wat de eliminatie van tumorcellen door T-cellen verhindert. PD-1/PD-L1-remmers zijn effectieve therapieën bij tumoren met een hoge PD-L1-expressie, aangezien de interactie tussen immuuncel-PD-1 en tumorcel-PD-L1 wordt voorkomen, waardoor een natuurlijke immuunrespons tegen de tumor wordt bevorderd. Daarbij is respons ook mogelijk bij lagere PD-L1-expressie, afhankelijk van de gekozen cut-off in klinische studies.

Richtlijnen en resources voor PD-L1 testing

  • De Belgian Society of Pathology heeft richtlijnen opgesteld die beschrijven hoe de rapportering voor PD-L1-testen moet worden uitgevoerd. Deze richtlijnen zijn te vinden op de volgende website: Link naar de richtlijnen

 

  • Op de website van de Belgian Society of Pathology vindt u ook een overzicht van de terugbetalingen voor immunotherapieën gerelateerd aan de PD-L1-biomarker, inclusief informatie over antilichaamklonen, algoritmes en grenswaarden.
Link naar het overzicht van terugbetalingen

 

Video opnames PD-L1 casus bespreking

In onderstaande 6 videos overloopt professor Remmelink stap voor stap ‘whole-slide-images’ van PD-L1 IHC gekleurde NSLCL casussen en bepaaltde PD-L1 score.

 

 

Case 1

 

 

 

Case 2

 

 

 

Case 3

 

 

 

Case 4

 

 

 

Case 5

 

 

 

Case 6

 

Concordantie tussen PD-L1 testmethoden

  • Concordantiestudies in NSCLC omvatten: het Blueprint Project, de multinationale studie van Rimm DL et al., de multicentrische studie van Adam J et al. in Frankrijk en de studie van Ratcliffe M et al.

 

Meerdere studies hebben een hoge mate van analytische overeenstemming aangetoond tussen de VENTANA SP263-, PD-L1 IHC 22C3 pharmDx- en PD-L1 IHC 28-8 pharmDx-testen voor het aankleuren van tumorcellen (TC's) bij NSCLC.

 

  • Ratcliffe MJ, et al.
    • 493 NSCLC-stalen
    • Het oorspronkelijke doel was om de concordantie te bepalen tussen de VENTANA SP263-, PD-L1 IHC 22C3 pharmDx- en PD-L1 IHC 28-8 pharmDx-testen bij NSCLC
    • De analyse werd later aangevuld om ook de VENTANA SP142-test te analyseren
    • De tumor-membraankleuringspatronen waren vergelijkbaar tussen de VENTANA SP263, PD-L1 IHC 22C3 pharmDx en PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testen (zie figuur), met meer dan 90% overeenstemming bij meerdere klinische drempelwaarden voor expressie, waaronder PD-L1 TC ≥1%, ≥10%, ≥25% en ≥50%.

Figuur: Concordantie van TC-kleuring voor drie PD-L1-testen

  • Deze bevindingen sluiten aan bij die van andere onderzoeksgroepen, met kleinere steekproeven, die eveneens een hoge mate van concordantie aantoonden in PD-L1 TC-kleuring tussen de VENTANA SP263, PD-L1 IHC 22C3 pharmDx en PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testen.

 

  • Kleuring met de VENTANA SP142-test toonde een minder gevoelige en minder consistente detectie van het TC-membraan in vergelijking met de andere testen (gegevens niet getoond) 

Figuur gemaakt met data uit Ratcliffe MJ, et al.

 

Referenties: 

 

Ratcliffe M, et al. Agreement between programmed cell death ligand-1 diagnostic assays across multiple protein expression cutoffs in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2017;23:3585–91; Tsao MS, et al. PD-L1 immunohistochemistry comparability study in real-life clinical samples: results of Blueprint Phase 2 Project. J Thorac Oncol 2018;13:1302–11; Rimm DL, et al. A prospective, multi-institutional, pathologist-based assessment of 4 immunohistochemistry assays for PD-L1 expression in non-small cell lung cancer. JAMA Oncol 2017;3:1051–8; Adam J, et al. Multicenter harmonization study for PD-L1 IHC testing in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2018;29:953–8.

Evaluatie van andere opkomende biomarkers, waaronder MET-amplificaties2, STK11-mutaties, KEAP1-mutaties, HER2-amplificaties, TMB, en MSI, wordt soms overwogen bij gebruik van uitgebreide moleculaire panels of wanneer routinetests negatief zijn.8

EBUS-gids voor interventionele bronchoscopisten 

Het verkrijgen van kwalitatief hoogwaardig tumormateriaal is van cruciaal belang voor het klinisch beheer van NSCLC, omdat het biomarkertesten en stadiëring van de ziekte mogelijk maakt. Het adequaat verkrijgen van tumormateriaal bij de eerste biopsie maakt het mogelijk om meerdere testen uit te voeren zonder dat later opnieuw een staal moet worden afgenomen. 

In deze 2 video’s bespreekt Dr. Neal Navani (Consultant Respiratory Physician, University College London Hospital, London, UK) het belang van nauwkeurige stadiëring en optimale staalverzameling voor patiënten met een vermoeden van niet-kleincellig longcarcinoom in een vroeg stadium. Daarnaast biedt hij inzichten in toekomstige perspectieven en nieuwe bronchoscopische technieken.

Nauwkeurige stadiëring en optimale staalafname:

Deze sessie behandelt strategieën en technieken voor het nauwkeurig bepalen van het ziektestadium en het verkrijgen van hoogwaardige weefselstalen bij patiënten met een vermoeden van NSCLC in een vroeg stadium.

Toekomstperspectieven en nieuwe bronchoscopische technieken: 

In deze sessie worden toekomstige ontwikkelingen en innovatieve bronchoscopische technieken besproken die de diagnostische en therapeutische benaderingen voor NSCLC kunnen verbeteren.

Richtlijnen voor de diagnose en behandeling van NSCLC

ComPerMed workflow15

ComPerMed is een lokale Belgische richtlijn die zorgverleners ondersteunt bij de optimalisatie van de diagnostiek en behandeling van longkanker. Door het bieden van evidence-based workflows, helpt ComPerMed professionals bij het nemen van weloverwogen beslissingen over de diagnostiek voor patiënten met niet-kleincellige longkanker.

 

Bekijk de ComPerMed Long Workflow:

Toegang

ESMO richtlijnen5

De ESMO Clinical Practice Guidelines voor niet-kleincellige longkanker vormen een set aanbevelingen die zijn afgeleid van recente studies en analyses. Ze bieden richtlijnen voor de behandeling en het beheer van vroegstadium/lokaal gevorderde (niet-gemetastaseerde) en gemetastaseerde NSCLC, wat zorgverleners ondersteunt bij het maken van weloverwogen behandelbeslissingen.

 

Bekijk de nieuwste ESMO Clinical Practice Guidelines voor NSCLC:

Toegang

 

NCCN richtlijnen2

De NCCN-richtlijnen voor NSCLC zijn een reeks aanbevelingen voor de risicobeoordeling, evaluatie en behandeling van patiënten met NSCLC. Deze richtlijnen zijn gericht op het verbeteren van de kwaliteit van zorg en het waarborgen van een uniforme aanpak binnen de oncologische zorg.

 

 

Bekijk de nieuwste NCCN Richtlijnen voor NSCLC:

Toegang

 

CAP-IASLC-AMP richtlijnen16

De CAP, IASLC en AMP hebben gezamenlijk richtlijnen ontwikkeld voor moleculaire testen, specifiek voor de selectie van longkankerpatiënten die in aanmerking komen voor behandeling met gerichte tyrosinekinaseremmers. Dit helpt zorgverleners bij het identificeren van patiënten die het meest waarschijnlijk baat hebben bij deze therapieën.

 

Bekijk de nieuwste CAP-IASLC-AMP richtlijn:

Toegang

Pathologische respons bij resectabele NSCLC

Naast moleculaire analyses om behandelingsbeslissingen te nemen bij resectabele niet-kleincellige longkanker, groeit de belangstelling voor de toepassing van pathologische merkers om de respons op neoadjuvante behandelingen te evalueren. Pathological complete response (pCR) en major pathological response (MPR) zijn vroege eindpunten die momenteel worden onderzocht in neoadjuvante studies en die mogelijk een correlatie vertonen met klinische uitkomsten bij patiënten met resectabele NSCLC.17 De onderstaande video biedt een overzicht van pCR en MPR, inclusief de berekeningen en technische overwegingen die hierbij komen kijken.

 

Dr. Dieter Peeters, patholoog (AZ Sint-Maarten en CellCarta), beantwoordt de volgende vragen: 

  1. In welke tumortypes is pCR bestudeerd? 
  2. Wat is pathologische respons responsevaluatie? 
  3. Hoe wordt pCR geïdentificeerd de volgens richtlijnen? 
  4. Welke scoringssystemen worden gebruikt voor de evaluatie van pCR? 
  5. Wat is belangrijk voor pathologen? 
  6. Waarom zijn pCR en MPR belangrijk? 
  7. Wat is de link tussen ctDNA en pCR in klinische studies?

Hieronder staan de belangrijkste punten uit de video over resectabele NSCLC:

  • pCR en MPR correleren met klinische uitkomsten bij resectabele NSCLC.
  • %RVT* en pCR-beoordelingen door pathologen zijn cruciaal.
  • IASLC biedt aanbevelingen voor de verwerking van geresecteerde longtumoren.
  • Monitoring van ctDNA kan perioperatieve behandelingsstrategieën verfijnen. 

*% residual viable tumor.

 

Referenties terug te vinden in de video.

Liquid biopsy in vroeg stadium NSCLC

Een andere opmerkelijke biomarker die wordt onderzocht bij vroegstadium niet-kleincellige longkanker is het gebruik van de kwantificatie van circulerend tumor DNA (ctDNA), dat kan dienen als indicatie voor minimal residual disease (MRD), om de kans op terugkeer van de ziekte te monitoren.18 De aanwezigheid van ctDNA MRD kort na een volledige resectie is geassocieerd met een verhoogd risico op herval.19 Er zijn echter enkele uitdagingen die overwonnen moeten worden voordat ctDNA MRD routinematig kan worden toegepast, waaronder de beperkte toepasbaarheid bij patiënten met een zeer vroege ziektestatus (Stadium I) vanwege de lage frequentie van detecteerbaar ctDNA.18 

 

Liquid biopsy bij vroegstadium longkanker 

 

Liquid biopsy komt in klinische studies en onderzoek naar voren als een waardevol hulpmiddel in het management van vroegstadium longkanker, vooral bij het detecteren van circulerend tumor DNA (ctDNA) als indicatie voor minimale restziekte (MRD). Deze niet-invasieve benadering biedt interessante mogelijkheden voor het sturen van behandelingsbeslissingen en het monitoren van herval. Het is belangrijk op te merken dat liquid biopsy in het vroegstadium momenteel nog wordt gevalideerd en onderzocht, en nog niet op ruime schaal in de klinische praktijk is geïmplementeerd.

Samenwerking en initiatieven rond liquid biopsy

Onze ondersteuning aan de Belgian cfDNA Oncology Meeting onderstreept ons engagement voor samenwerking met zorgverleners, onderzoekers en beleidsmakers. We streven er gezamenlijk naar om het potentieel van liquid biopsy optimaal te benutten, zodat patiënten de best mogelijke therapie voor hun specifieke tumor kunnen ontvangen. 

 

Tijdens het wetenschappelijke symposium presenteerden experts de technische en klinische toepassingen van ctDNA. Het evenement belichtte innovaties in vloeibare biopsieën en gepersonaliseerde oncologische behandelingen die precisiegeneeskunde bevorderen. 

Afkortingen:

 

ALK, anaplastic lymphoma kinase; BRAF, B-Raf proto-oncogene; EGFR, epidermal growth factor receptor; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; KEAP1, Kelch-like ECH-associated protein 1; KRAS, Kirsten rat sarcoma virus; MET, MET proto-oncogene, receptor tyrosine kinase; MSI, microsatellite instability; NTRK1/2/3, neurotrophic tyrosine receptor kinase 1/2/3; PD-1, programmed cell death-1; PD-L1, programmed cell death ligand-1; RET, rearranged during transfection; ROS1, ROS proto-oncogene 1; STK11, serine/threonine kinase 11; TMB, tumor mutational burden; ctDNA, circulating tumor DNA; cfDNA, cell-free DNA; CAP, College of American Pathologists; AMP, Association for Molecular Pathology; NCCN, National Comprehensive Cancer Network; ESMO, European Society for Medical Oncology; IASLC, International Association for the Study of Lung Cancer.

 

 

Referenties: 

 

  1.  Lim C, et al. Biomarker testing and time to treatment decision in patients with advanced non small-cell lung cancer. Ann Oncol 2015;26:1415–21. 
  2. https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1450 
  3. Mitsudomi T, et al. Expert Consensus Recommendations on Biomarker Testing in Metastatic and Nonmetastatic NSCLC in Asia. J Thorac Oncol 2023;18:436–46 
  4. Lindeman NI, et al. Updated molecular testing guideline for the selection of lung cancer patients for treatment with targeted tyrosine kinase inhibitors: guideline from the College of American Pathologists, the International Association for the Study of Lung Cancer, and the Association for Molecular Pathology. Arch Pathol Lab Med 2018;142:321–46.
  5. https://www.esmo.org/guidelines/esmo-clinical-practice-guidelines-lung-and-chest-tumours
  6. Singh N, et al. Therapy for Stage IV Non–Small-Cell Lung Cancer With Driver Alterations: ASCO Living Guideline. J Clin Oncol 2022;40:3310–22. 
  7. Singh N, et al. Therapy for Stage IV Non–Small-Cell Lung Cancer Without Driver Alterations: ASCO Living Guideline. J Clin Oncol 2022;40:3323–43.
  8. Isla D, et al. New update to the guidelines on testing predictive biomarkers in non-small-cell lung cancer: a National Consensus of the Spanish Society of Pathology and the Spanish Society of Medical Oncology. Clin Transl Oncol 2023;25:1252–67. 
  9. Cheung CC, et al. Fit-for-purpose PD-L1 biomarker testing for patient selection in immuno-oncology: guidelines for clinical laboratories from the Canadian Association of Pathologists-Association Canadienne Des Pathologistes (CAP-ACP). Appl Immunohistochem Mol Morphol 2019;27:699–714
  10. Wu YL, et al. Pan-Asian adapted clinical practice guidelines for the management of patients with metastatic non-small-cell lung cancer: a CSCO-ESMO initiative endorsed by JSMO, KSMO, MOS, SSO and TOS. Ann Oncol 2019;30:171–210. 
  11. Zhou F, et al.  The changing treatment landscape of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2025 Feb;22(2):95-116. doi: 10.1038/s41571-024-00971-2. Epub 2024 Nov 29. PMID: 39614090.
  12.  Muscolino P, et al. HER2 Alterations in Non-Small Cell Lung Cancer: Emerging Perspectives on the Therapeutic Landscape. International Journal of Molecular Sciences. 2026; 27(5):2334. 
  13. Lynch, T.J., Bell, D.W., Sordella, R., Gurubhagavatula, S., Okimoto, R.A., Brannigan, B. W., Harris, P.L., Haserlat, S.M., Supko, J.G., Haluska, F.G., Louis, D.N., Christiani, D. C., Settleman, J., Haber, D.A., 2004. Activating Mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non–small-cell lung cancer to gefitinib. N. Engl. J. Med. 350 (21), 2129–2139. https://doi.org/10.1056/NEJMoa040938. 
  14. J. Guillermo Paez et al., EGFR Mutations in Lung Cancer: Correlation with Clinical Response to Gefitinib Therapy.Science 304,1497-1500(2004).DOI:10.1126/science.1099314 
  15. https://www.compermed.be/en/workflows/lung 
  16. https://www.cap.org/protocols-and-guidelines/cap-guidelines/current-cap-guidelines/molecular-testing-guideline-for-the-selection-of-lung-cancer-patients-for-treatment-with-tyrosine-kinase-inhibitors
  17. Blumenthal GM, et al. Current Status and Future Perspectives on Neoadjuvant Therapy in Lung Cancer. J Thorac Oncol 2018;13:1818–31.
  18. Xia J, et al. Circulating tumor DNA minimal residual disease in clinical practice of non-small cell lung cancer. Expert Rev Mol Diagn 2023;23:913–24. 
  19. Waldeck S, et al. Early assessment of circulating tumor DNA after curative-intent resection predicts tumor recurrence in early-stage and locally advanced non-small-cell lung cancer. Mol Oncol 2022;16:527–37.

 

 

NS ID XL-6180-Revision date 04/2026-WEB Local code: 892

Deze website is enkel bestemd voor zorgprofessionals geregistreerd in België of Groot-Hertogdom Luxemburg. Alle andere bezoekers kunnen terecht op AstraZeneca.be