Biomerkers in borstkanker
De voorbije twee decennia is de karakterisatie van borstkanker sterk op punt gesteld en werden de moleculaire kenmerken uitgebreid gekarakteriseerd.
Voor de typering van borstkanker worden de zeer gekende biomerker eiwitten, de hormoon receptoren voor oestrogeen en progesteron alsook de HER2 receptor, geanalyseerd. Afhankelijk van deze biomerkers, het stadium en de histologie van de kanker, kunnen er verschillende therapielijnen aangeraden worden.
HER2 is een eiwit dat de groei en deling van normale borstcellen regelt en drijft de tumorvorming. Een hoge expressie van het HER2 eiwit is geassocieerd met een meer agressieve borstkanker, slechtere prognose en een hoger risico op herval. Bij HER2-positieve borstkanker zijn er veel HER2 receptoren aanwezig op de kankercellen waardoor de kankercellen veel signalen krijgen om te groeien en te delen. De expressie van het HER2 eiwit vormt echter een continuum van erg lage to zeer hoge expressieniveaus. Recente data tonen aan dat ook laag HER2 expresserende tumoren in aanmerking komen voor gerichte therapie.
ER=oestrogen receptor; HER2=human epidermal growth factor receptor 2; PR=progesterone receptor; TNBC=triple-negative breast cancer.
1. Loibl S, et al. Lancet. 2021;397(10286):1750–1769; 2. Nascimento RG, Otoni KM. Mastol. 2020;30:e20200024.
HER2 evaluatie
De huidige analyse van de HER2 status is gebaseerd op twee individuele methodes, immunohistochemie en in situ hybridisatie. Voor een correcte analyse wordt preferentieel een recent tumorstaal gebruikt, biopsie of resectie, indien beschikbaar.
Richtlijnen voor testing
Verschillende richtlijnen werden reeds ontwikkeld ter ondersteuning van de HER2 analyse in borstkanker. Op international vlak worden vaak de ASCO/CAP en de ESMO richtlijnen als toonaangevend beschouwd. Specifiek voor België werden eveneens richtlijnen ontwikkeld door de commissie persoonlijke geneesmiddelen deze geven aan aangeven wat de meest geprefereerde teststrategie is per tumor type.
HER2 classificatie was historisch binair, HER2 expressie is echter een continuum
Historisch werden, na analyse van de immunohistochemie, de HER2 expressieniveaus ingedeeld in twee categorien; HER2 positief en HER2 negatief.1,2 Vanaf 2024 zal echter een bijkomende differentiatie belangrijk worden in de lagere expressie niveaus. Alle stalen die gekenmerkt worden door enerzijds een HER2 IHC 1+ of anderzijds een IHC2+/ISHnegatief behoren tot een categorie die “HER2-low” gedefinieerd wordt. 3,4,5 Het wordt ook steeds belangrijker om IHC 0 tumoren te onderscheiden in tumoren met of zonder membraankleuring.6 De indeling van de IHC categoriën gebeurt nog steeds op basis van de gekende ASCO/CAP2018 richtlijnen maar er is een bijkomende klinische relevantie voor deze laag expresserende categorie.4,7,8
HER2: human epidermal growth factor receptor 2; IHC: immunohistochemistry; ISH=in situ hybridisation.
1. Ahn S, et al. J Pathol Transl Med. 2020;54:34–44; 2. Wolff AC, et al. J Clin Oncol. 2018;36:2105–2122; 3. Wolff AC, et al. J Clin Oncol. 2023;41:3867–3872; 4. Modi S, et al. N Engl J Med. 2022;387:9–20; 5. Modi S, et al. N Engl J Med. 2022;387:9–20. Supplementary materials; 6. Chen Z, et al. Breast Cancer Res Treat. 2023;202:313–323; 7. Bardia A et al. N Engl J Med. 2024 Dec 5;391(22):2110-2122.
NS number NS ID XL-5406-Revision date 08/2025-WEB Local code 1418
Differentiatie tussen IHC 0, IHC 0+ en IHC 1+ kan moeilijker zijn dan tussen IHC 2+ en IHC 3+
Voor een betrouwbare HER2-statusbepaling is het essentieel om nauwkeurig te differentiëren tussen IHC 0, IHC 0+ en IHC 1+. Pre-analytische factoren, assaykeuze en een juiste interpretatie van membraan- en cytoplasmakleuring zijn hierbij bepalend.1-4 De selectie van het juiste microscopisch objectief is belangrijk, aangezien een zwakke membraankleuring bij lage vergroting vaak niet goed waarneembaar is. Het hieronder weergegeven scoringsalgoritme vat dit samen.
Source: HER2 IHC Microscope Scoring Guide_brochure_NS_ID_XL5149 page 2
1. Wolff AC, et al. J Clin Oncol. 2018;36:2105–2122; 2. Wolff AC, et al. J Clin Oncol. 2023;41:3867–3872; 3. HER2 IHC Scoring Guide. Developed in association with the Poundbury Cancer Institute; 4. Scheel AH, et al. Diagn Pathol. 2018;13(1):19.
NS ID XL-5406-Revision date 08/2025-WEB Local code 1418
Geschatte prevalentie van borstkankers met lage HER2-expressie
Tarantino P, et al. J Clin Oncol. 2020;38:1951–1962; 2. Nuytemans L, et al. Breast Cancer Molecular Subtypes and Clinical Characteristics in Belgian clinical practice: A Real-World Data Study. Poster presented at the 27th Annual BMSO meeting ; 3. Schettini F et al.. Clinical, pathological, and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021;7(1):1. 4. Lv H et al.. Prevalence and concordance of HER2-low and HER2-ultralow status between historical and rescored results in a multicentre study of breast cancer patients in China. Breast Cancer Res. 2025 Mar 25;27(1):45.
NS ID XL-5406-Revision date 08/2025-WEB Local code 1418.
HER2-Low trainingsmateriaal
Een reeks van ‘whole-slide’ HER2-Low referentiebeelden is verzameld om pathologen te helpen bij het beoordelen van verschillende categorieën van HER2-negatieve (HER2 0 versus HER2 1+ score) en HER2-equivocal borstkanker stalen stalen (HER2 2+ score), gescoord volgens de ASCO-CAP 2018-richtlijnen. Experts van de BSP Breast Working Group waren betrokken bij het creëren van HER2-consensuscores. U kunt de beeldenset verkennen door op de onderstaande verken (de galerij) te klikken. Indien u uw vaardigheid in het scoren van HER2-Low wilt testen, kunt u naar een korte quiz navigeren door op onderstaande 'start de quiz' te klikken.
Via onderstaande Start de quiz met HER2 AI tool demo' instead of krijgt u toegang tot een quiz met 5 HER2 IHC whole-slide cases, die u na eigen evaluatie kan vergelijken met de resultaten van een geautomatiseerde beeldanalyse.
Video opnames HER2-low & ultralow casus besprekingen
In onderstaande 6 videos overloopt professor Mieke Van Bockstal stap voor stap ‘whole-slide-images’ van HER2 IHC gekleurde borstkanker casussen en bepaalt de HER2 score.
Video opnames HER2 IHC workshop
Om een optimale inschatting te maken van de HER2 status is het van groot belang om regelmatig de kwaliteit van de methodes te onderzoeken en als patholoog training te volgen. Ter ondersteuning van deze permanente educatie werden 2023 een aantal workshops georganiseerd waar enerzijds pre-analytische factoren en de methoden besproken werden en anderzijds het scoringsalgoritme. Hieronder bevinden zich de opnames van één van de sessies indien u deze zou willen herbekijken.
Bijkomende training voor pathologen omtrent het scoren en interpreteren van HER2 beelden wordt eveneens sterk aangeraden. Ter ondersteuning worden volgende video opnames aangeboden:
Video opname ‘2024 HER2 diagnostics summit’
Workshop:Fundamentals of HER2 scoring by Dr. Corrado d’Arrigo
NS ID XL-5133-Revision date 04/2025-WEB Local code634
Gestandardiseerde rapportering in de pathologische anatomie
Artificiële intelligentie voor digitale en computationele pathologie
Enkele van de discussiepunten uit de video zijn onder meer:
- Kan een AI-tool pathologen ondersteunen bij routinematige HER2-evaluatie in borstkankerstalen?
- Wat is de toegevoegde waarde van AI voor de patholoog en is de impact afhankelijk van het ervaringsniveau van de patholoog?
- Wat veroorzaakt discrepantie tussen AI en de interpretatie van HER2 door pathologen?
- Wat zou de toekomstige rol van AI kunnen zijn in de routinematige pathologieworkflow in België?
- Wat zijn resterende onderzoeksvragen voor de implementatie van AI in routine diagnostiek?
