Dans les 6 vidéos ci-dessous, le professeur Remmelink passe pas à pas en revue les whole‑slide images de cas de NSCLC colorés en IHC pour PD‑L1 et détermine le score PD‑L1.
Pourquoi les tests de biomarqueurs sont-ils importants dans le cancer du poumon
Les tests de biomarqueurs permettent aux médecins de prendre des décisions thérapeutiques dans le cadre de la médecine personnalisée ; cela garantit que chaque patient reçoit le traitement le mieux adapté à sa tumeur spécifique.1
Il a été démontré que les patients dont les résultats de biomarqueurs sont disponibles lors de la première consultation oncologique bénéficient de délais plus courts avant le début du traitement, comparés à ceux dont les résultats ne sont pas encore connus.1
Selon les recommandations, il est souvent conseillé d’effectuer les tests suivants en cas de cancer du poumon2-12:
Les mutations du gène EGFR associées au NSCLC (cancer du poumon non à petites cellules) sont principalement situées entre les exons 18 et 21 du gène. Les deux mutations sensibilisantes (activatrices) les plus fréquentes sont une délétion “in frame” dans l’exon 19 et la mutation ponctuelle L858R dans l’exon 21 ; ensemble, elles représentent environ 45 % et 40 % des cas de NSCLC avec mutation EGFR.
Parmi les mutations sensibilisantes moins courantes figurent L861Q dans l’exon 21, G719X dans l’exon 18 et S768I dans l’exon 20 (soit environ 10 % au total). Les tumeurs présentant ces mutations répondent généralement bien au traitement par inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR (EGFR-TKI). Il est important de souligner que toutes les mutations activatrices d’EGFR ne confèrent pas automatiquement une sensibilité aux EGFR-TKI ; seules les mutations sensibilisantes, comme mentionné ci-dessus, permettent une bonne réponse à ce type de thérapie13,14.
La plupart des insertions dans l’exon 20 du gène EGFR ne sont pas sensibilisantes et ne répondent généralement pas aux EGFR-TKI de première, deuxième ou troisième génération. Selon les recommandations de l’ESMO, pour les patients atteints d’un NSCLC métastatique présentant une mutation d’insertion dans l’exon 20 d’EGFR, il est conseillé d’utiliser un anticorps monoclonal bispécifique ciblant les récepteurs EGFR et MET ; toutefois, ce traitement n’est actuellement pas remboursé en Belgique2,5.
Les fusions ALK résultent du déplacement d’un segment du gène ALK vers un gène partenaire, aboutissant à la formation d’un oncogène de fusion.
Le gène partenaire le plus courant dans le CBNPC est EML4.
ROS1 est un récepteur tyrosine kinase appartenant à la famille des récepteurs de l’insuline. Les réarrangements chromosomiques impliquant ROS1 peuvent entraîner une activité kinase constitutive et sont associés à une sensibilité aux inhibiteurs de tyrosine kinase in vitro.
BRAF est une protéine kinase intervenant dans la voie MAPK/ERK, essentielle à la division, la prolifération, la survie et la différenciation cellulaires. Environ 50 % des mutations BRAF dans le CBNPC correspondent à une mutation ponctuelle sur l’exon 15 (V600E), tandis que les 50 % restants sont des mutations non-V600E. La mutation V600E confère des propriétés oncogéniques, notamment une activité accrue de ERK.
KRAS est un oncogène de la famille RAS. Il code une GTPase qui régule la signalisation cellulaire et peut favoriser la croissance, la différenciation et la survie tumorales. Jadis considérée comme « inciblable » en raison de la surface lisse de la protéine, la découverte d’une poche ciblable sur KRAS muté G12C a permis le développement d’un inhibiteur sélectif de KRAS G12C, mutation présente chez environ un tiers des patients atteints de CBNPC avec mutation KRAS.
MET est un proto-oncogène codant un récepteur tyrosine kinase. Le skipping (exclusion) de l’exon 14, dû à des modifications moléculaires dans les introns voisins, provoque un épissage anormal. La protéine MET anormale engendre une signalisation oncogénique. Les tumeurs MET-mutées sont sensibles aux inhibiteurs MET-TKI.
Les réarrangements RET résultent de la relocalisation d’une partie du gène RET vers un gène partenaire, aboutissant à un oncogène de fusion. Parmi les partenaires impliqués dans le CBNPC figurent KIF5B, NCOA4 et CCDC6. Ces réarrangements activent constitutivement la voie de signalisation RET, favorisant la prolifération et la survie cellulaires.
Le gène HER2 code un récepteur tyrosine kinase. Les mutations se produisent le plus souvent dans les exons 18 à 21. Les mutations activatrices HER2 sont associées à une bonne réponse aux traitements anti-HER2.
Les fusions de NTRK1, NTRK2 et NTRK3 entraînent l’expression d’une protéine TRK constitutivement active, provoquant une signalisation anormale.
Ces fusions sont associées à une bonne réponse aux inhibiteurs TRK oraux.
La voie PD-1/PD-L1 constitue un point de contrôle immunitaire majeur utilisé par les cellules tumorales pour inhiber la réponse immunitaire antitumorale. L’analyse in vitro suggère que l’expression de PD-L1 peut être augmentée sur les cellules cancéreuses pulmonaires sous l’effet des cytokines environnantes, perturbant ainsi l’élimination des cellules tumorales par les lymphocytes T. Les inhibiteurs PD-1/PD-L1 sont des options thérapeutiques efficaces chez les patients présentant une forte expression de PD-L1, car ils empêchent l’interaction entre le PD-1 des cellules immunitaires et PD-L1 des cellules tumorales, favorisant ainsi une réponse immunitaire naturelle contre la tumeur. Une réponse peut également être observée chez certains patients présentant une expression plus faible de PD-L1, selon le seuil retenu dans les études cliniques.
Lignes directrices et ressources relatives au test PD-L1
- La Belgian Society of Pathology a publié des lignes directrices pour la réalisation et le reporting des tests PD-L1, disponibles sur leur site: lien vers les directives.
- Sur ce même site, vous trouverez également un aperçu des remboursements pour les immunothérapies liées au biomarqueur PD-L1, ainsi que des informations sur les clones d’anticorps, les algorithmes et les seuils. Lien vers l’aperçu des remboursements
- Il est aussi possible d’analyser en ligne des lames de biopsie et de comparer votre score à celui du consensus. Analyse des lames de biopsie et comparaison des scores
Enregistrements vidéo des discussions de cas PD-L1
Concordance entre les méthodes de test PD-L1
- Les études de concordance en CBNPC incluent le Blueprint Project, l’étude multinationale de Rimm DL et al., l’étude multicentrique d’Adam J et al. en France, et l’étude de Ratcliffe M et al.
Plusieurs études ont montré une forte concordance analytique entre les tests VENTANA SP263, PD-L1 IHC 22C3 pharmDx et PD-L1 IHC 28-8 pharmDx concernant la coloration des cellules tumorales dans le CBNPC (>90 % de concordance aux seuils cliniques de TC ≥1%, ≥10%, ≥25% et ≥50%).
- Ratcliffe M J, et al+
- 493 patients atteints de CBNPC.
- L'objectif initial était de déterminer la concordance entre les tests VENTANA SP263, PD-L1 IHC 22C3 pharmDx et PD-L1 IHC 28-8 pharmDx chez des patients NSCLC.
- L'analyse a ensuite été complétée afin d’analyser également le test VENTANA SP142.
- Les profils de coloration membranaire tumorale étaient similaires entre les tests VENTANA SP263, PD-L1 IHC 22C3 pharmDx et PD-L1 IHC 28-8 pharmDx (voir figure), avec plus de 90% d’accord pour plusieurs seuils cliniques d’expression, y compris PD-L1 TC ≥1%, ≥10%, ≥25% et ≥50%.
Figure réalisée à partir des données de Ratcliffe MJ, et al.
Références
Ratcliffe M, et al. Agreement between programmed cell death ligand-1 diagnostic assays across multiple protein expression cutoffs in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2017;23:3585–91; Tsao MS, et al. PD-L1 immunohistochemistry comparability study in real-life clinical samples: results of Blueprint Phase 2 Project. J Thorac Oncol 2018;13:1302–11; Rimm DL, et al. A prospective, multi-institutional, pathologist-based assessment of 4 immunohistochemistry assays for PD-L1 expression in non-small cell lung cancer. JAMA Oncol 2017;3:1051–8; Adam J, et al. Multicenter harmonization study for PD-L1 IHC testing in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2018;29:953–8.
Évaluation d’autres biomarqueurs émergents, L’évaluation d’autres biomarqueurs tels que l’amplification de MET2, les mutations STK11, KEAP1, l’amplification HER2, la charge mutationnelle tumorale (TMB), l’instabilité des microsatellites (MSI), peut être envisagée lors d’analyses moléculaires étendues ou si aucun biomarqueur n’est identifié lors des tests de routine.8
Guide EBUS pour les bronchoscopistes interventionnels
L’obtention d’un matériel tumoral de haute qualité est cruciale pour la gestion clinique du CBNPC, car elle permet la réalisation des tests de biomarqueurs et du staging. Une biopsie de qualité dès le départ permet d’effectuer plusieurs tests sans recourir à de nouvelles procédures invasives.
Dans deux vidéos, le Dr Neal Navani (Consultant respiratory physician, University College London Hospital, UK) explique l’importance du staging précis et d’une récolte optimale de tissu chez les patients suspectés d’un CBNPC précoce, tout en partageant son point de vue sur les évolutions et les nouvelles techniques bronchoscopiques :
Staging et prélèvement optimal :
Stratégies et techniques pour identifier le stade de la maladie et récolter un échantillon de qualité optimale.
Perspectives d’avenir :
Présentation des nouvelles techniques bronchoscopiques susceptibles d’améliorer le diagnostic et la prise en charge thérapeutique du CBNPC.
Directives nationales et internationales pour le diagnostic et la prise en charge du CBNPC
Réponse pathologique dans le cancer du poumon non à petites cellules résécable
En plus des analyses moléculaires guidant les décisions thérapeutiques dans le CBNPC résécable, l'intérêt croît pour l’utilisation de marqueurs pathologiques afin d’évaluer la réponse aux traitements néoadjuvants.
La réponse pathologique complète (pCR) et la réponse pathologique majeure (MPR) sont des critères précoces actuellement étudiés dans les essais néoadjuvants, pouvant être corrélés aux résultats cliniques chez les patients atteints de CBNPC résécable.17 La vidéo ci-dessous explique le concept de pCR, de MPR ainsi que les considérations techniques dans leur évaluation.
Dans cette vidéo, le Dr Dieter Peeters, pathologiste (AZ Sint-Maarten et CellCarta), répond aux questions suivantes :
- Dans quels types de tumeurs la pCR a-t-elle été étudiée ?
- Qu’est-ce que l’évaluation de la réponse pathologique ?
- Comment identifie-t-on la pCR selon les directives ?
- Quels systèmes de cotation sont utilisés ?
- Qu’est-ce qui est important pour les pathologistes dans l’évaluation de la pCR ?
- Pourquoi la pCR et la MPR sont-elles importantes ?
- Quel est le lien entre le ctDNA et la pCR dans les essais cliniques ?
Voici les points principaux de la vidéo sur le CBNPC résécable :
- La pCR et la MPR corrèlent avec les résultats cliniques dans le CBNPC résécable.
- Les évaluations du %RVT* et de la pCR par les pathologistes sont essentielles.
- L’IASLC propose des recommandations pour le traitement des tumeurs pulmonaires réséquées.
- Le monitoring du ctDNA pourrait optimiser les stratégies péri-opératoires.
*%RVT = pourcentage de tumeur viable résiduelle
(Sources/vidéo : voir document original pour références exactes)
Biopsie liquide dans le cancer du poumon non à petites cellules au stade précoce
Un autre biomarqueur émergent dans le CBNPC précoce est la quantification de l’ADN tumoral circulant (ctDNA), qui peut indiquer une maladie résiduelle minimale (MRD) et aider à surveiller le risque de récidive.18 La présence de ctDNA MRD peu après la résection complète est associée à un risque accru de rechute.19 Cependant, des défis subsistent avant l’utilisation routinière du ctDNA MRD, notamment la faisabilité chez les patients en stade très précoce (stade I) avec une faible quantité de ctDNA détectable.18
Biopsie liquide au stade précoce du cancer du poumon
La biopsie liquide s’impose dans les essais cliniques comme un outil prometteur pour le suivi du CBNPC précoce, notamment via la détection du ctDNA en tant que marqueur de MRD. Cette approche non invasive pourrait guider les décisions thérapeutiques et la surveillance du risque de rechute, bien qu’elle ne soit pas encore intégrée à grande échelle dans la pratique clinique de routine.
Collaboration et initiatives autour de la biopsie liquide
AstraZeneca soutient activement le Belgian cfDNA Oncology Meeting, témoignant de son engagement dans la collaboration avec soignants, chercheurs et décideurs pour exploiter tout le potentiel de la biopsie liquide et assurer aux patients le traitement adapté à leur profil tumoral.
Lors du symposium scientifique, des experts ont présenté les aspects techniques et cliniques de l’utilisation du ctDNA ainsi que les innovations en biopsie liquide et oncologie personnalisée favorisant la médecine de précision.
Abréviations:
ALK, kinase du lymphome anaplasique ; BRAF, proto-oncogène B-Raf ; EGFR, récepteur du facteur de croissance épidermique ; HER2, récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain ; KEAP1, protéine associée à ECH de type Kelch ; KRAS, virus Kirsten rat sarcome ; MET, proto-oncogène MET, tyrosine kinase du récepteur ; MSI, instabilité des microsatellites ; NTRK1/2/3, kinase du récepteur de la tyrosine neurotrophique 1/2/3 ; PD-1, protéine de mort cellulaire programmée 1 ; PD-L1, ligand 1 de la mort cellulaire programmée ; RET, réarrangé pendant la transfection ; ROS1, proto-oncogène ROS1 ; STK11, kinase sérine/thréonine 11 ; TMB, charge mutationnelle tumorale ; ctDNA, ADN tumoral circulant ; cfDNA, ADN circulant libre ; CAP, College of American Pathologists ; AMP, Association for Molecular Pathology ; NCCN, National Comprehensive Cancer Network ; ESMO, European Society for Medical Oncology ; IASLC, Association internationale pour l’étude du cancer du poumon.
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NS ID XL-6180-Revision date 04/2026-WEB Local code: 892
