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MMR Testing - Cancer
de l’endomètre

Webinaire éducatif : Diagnostic du cancer de l’endomètre : intégration de l’histopathologie et du profilage moléculaire – expérience d’un laboratoire belge

Ce webinaire se concentre sur le diagnostic du cancer de l’endomètre et l’intégration de l’histopathologie et du profilage moléculaire pour une prise en charge guidée par l’ensemble des biomarqueurs testés (MMR, POLE, p53, ER/PR).

 

À partir de l’expérience d’un laboratoire belge, la Dr Claire Bourgain présente les applications et les limites des tests IHC, NGS et PCR, leur impact thérapeutique ainsi que les contraintes de remboursement en Belgique. La présentation se conclut par des cas illustratifs et un algorithme opérationnel pratique visant à optimiser la démarche diagnostique tout en respectant le schéma de remboursement.

Aperçu des biomarqueurs et leur prévalence dans le cancer de l’endomètre

Le diagnostic du cancer de l'endomètre (CE) repose sur la morphologie histologique (coloration standard H&E) et, depuis 2013, le « Cancer Genome Atlas Research Network » (TCGA) a proposé une stratification du risque pronostique basée sur une classification moléculaire liée aux études cliniques PORTEC.(1) Cette classification a été mise en pratique grâce à une classification de substitution utilisant une analyse immunohistochimique (IHC) pour MLH1, PSM2, MSH2, MSH6 et p53, en combinaison avec un séquençage ciblé des tumeurs (analyse des mutations POLE hotspot). Ce diagnostic histomoléculaire intégré est crucial pour améliorer l'évaluation du risque et la stratégie thérapeutique pour le patient. (1) (2)

Endocancer figure 1 Endocancer figure 1

Figure 1: Prévalence et pronostique basée sur la classification moléculaire TCGA.(2)

Algorithme diagnostique pour la classification moléculaire intégrée du CE

L’algorithme "Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer – ProMisE" a été initialement développé à partir de la classification TCGA, offrant une approche pragmatique pour la stratification moléculaire des tumeurs. Dans ses recommandations 2025, ESGO-ESTRO-ESP a publié une mise à jour intégrant la classification histomoléculaire actualisée du cancer de l’endomètre (Figure 2)(7). Cette classification fournit des valeurs pronostiques pour les différents sous-groupes (Figure 3) et constitue désormais un cadre de référence pour la prise en charge, combinant données moléculaires et histopathologiques afin de guider les décisions thérapeutiques(3).

 

Chart Figure 2 Chart Figure 2

Figure 2 : Algorithme de diagnostic de la classification moléculaire du cancer de l’endomètre.(7)

 

Chart Figure 3 Chart Figure 3

Figure 3 : Survie sans récidive — courbes de Kaplan–Meier chez les patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre à haut risque.(3)

 

Lorsque les protéines MMR sont exprimées normalement, le sous-groupe est appelé proficient MMR (MMRp/pMMR) ou en français MMR conservé. Lorsque les protéines MMR ne sont pas exprimées normalement, le sous-groupe est appelé deficient MMR (MMRd/dMMR) ou en français MMR déficient.

 

Le CE peut présenter plusieurs aberrations moléculaires et par conséquent la tumeur peut être classifiée sous différentes classes en fonction de leur profil moléculaire. Ces aberrations dites « multi-classifiers» (la tumeur peut être classifiée sous différentes classes en fonction de leur profil moléculaire), représentent entre 1,8 % et 9,8 % des CE selon 10 études publiées incluant plus de 100 patients, et ont été retrouvées dans 11,4 % des cas dans une étude récente (5). Il existe une hiérarchie parmi les aberrations moléculaires : les mutations POLE (POLEmut) sont considérées comme dominantes par rapport aux MMRd et aux p53abn, tandis que les MMRd sont considérées comme dominantes par rapport aux p53abn.(6)

 

En 2024, de nombreuses études cliniques majeures sont en cours dans le contexte du cancer de l'endomètre, avec des implications pour les traitements d’immuno-oncologie (IO: immunothérapie) en lien avec les biomarqueurs prédictifs dMMR et pMMR.

Nouvelles recommandations pour les groupes de risque pronostique

FIGO 2009 (8)



En savoir plus

Classification moléculaire TCGA 2013 (1)

 

En savoir plus

ESGO/ESTRO/
ESP 2025 (7)

En savoir plus

ESMO 2022 (2)

En savoir plus

FIGO 2023 (9)

 

En savoir plus

ASCO/CAP
Guidelines 2023 (10)

 

En savoir plus

Rüshcoff J. et al.(11) discutent des schémas inhabituels observés dans l’immunohistochimie (IHC) des protéines MMR et proposent un nouvel algorithme de recommandations pour des analyses moléculaires complémentaires. Les observations inhabituelles incluent.

 

  1. Une perte complète d’expression d’une seule ou de plus de deux protéines MMR.
  2. Une perte d’expression sous-clonale d’une protéine MMR dans plus de 10 % des cellules tumorales.
  3. Une diminution de l’intensité de la coloration d’une ou de plusieurs protéines MMR.

 

Une tumeur présentant des résultats inhabituels ne doit pas être exclue des options thérapeutiques, et un algorithme de tests optimisé est proposé pour gérer ces cas.(11)

Évolution des biomarqueurs et directives pour le cancer de l'endomètre

Algorithme de test belge selon les directives Belges ComPerMed (12)

Endocancer figure 1 Endocancer figure 1

En plus de la classification histomoléculaire intégrée pour le cancer de l'endomètre (CE), l'évaluation des récepteurs des œstrogènes (ER) et de la progestérone (PR) par immunohistochimie (IHC) est également recommandée. Ces marqueurs aident à distinguer le niveau d'agressivité des différents types de CE. Les CE NSMP (sans caractéristiques spécifiques moléculaires) qui sont ER-PR négatifs présentent des caractéristiques défavorables.(13)

Pourquoi est-il important de tester le statut MMR ? (7)

Le test du statut MMR est essentiel pour :

  1. Dans un objectif de diagnostic : le statut dMMR est considéré comme un marqueur du CE de type endométrioïde. 
  2. Pré-sélection : pour identifier les patients présentant un risque élevé de syndrome de Lynch (5 à 10 % des MMRd sont héréditaires, c’est un facteur de prévention qui est important pour les membres de la famille). 
  3. Dans un objectif pronostique : tel qu’identifié par TCGA/ESMO. 
  4. Dans un objectif prédictif : actuellement, nous entrons dans une nouvelle ère pour le CE, avec de nombreuses études cliniques majeures en cours qui explorent le rôle des traitements d’immuno-oncologie (IO: immunothérapie).

Analyse approfondie du test MMR

  • La déficience du système de réparation des mésappariements (MMRd) augmente l'instabilité des microsatellites (MSI), ce qui favorise la génération de néoantigènes et impacte la croissance tumorale.(14) 
  • La déficience MMR (MMRd) est un des biomarqueurs permettant de prédire la réponse aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, car le système immunitaire peut identifier et éliminer les cellules tumorales présentant de nombreuses mutations.(15)
Endocancer figure 1 Endocancer figure 1

Figure 4: Les principales voies de réparation des dommages à l’ADN (DDR) sont indiquées de gauche à droite comme suit : MMR ; réparation par excision de nucléotides (NER) ; réparation par excision de bases (BER) ; recombinaison homologue (HR) ; jonction d’extrémités non homologues (NHEJ). La forme de dommage à l’ADN la plus pertinente pour chaque voie est indiquée en haut de la chaîne d’ADN. La fidélité relative des systèmes de réparation est représentée par leur position relative sur l’axe vertical. Les gènes clés de chaque voie sont indiqués, ainsi que leurs rôles mis en évidence dans la réponse et l’activité de l’inhibition de PARP et du blocage des points de contrôle. ©2007 Association américaine pour la recherche sur le cancer (American Association for Cancer Research).

Qu’est-ce que le système MMR ?

Le système MMR (Mismatch Repair) comprend une série d’enzymes spécifiques chargées de réparer les mésappariements de l’ADN. Voici un rappel des 4 gènes principaux impliqués :

 

  • MLH1 (MutL homologue 1)
  • PSM2 (Post-meiotic segregation increased 2)
  • MSH2 (MutS homologue 2)
  • MSH6 (MutS homologue 6)

 

Les protéines MMR sont des enzymes nucléaires qui participent à la réparation des mésappariements des bases survenus lors de la réplication de l’ADN dans les cellules en prolifération. Ces 4 protéines principales existent sous forme de complexes stables (hétérodimères) qui se lient aux régions d’ADN anormales pour initier leur réparation par excision et resynthèse.(2)

 

La perte d'expression classique se produit par paires (MLH1 avec PMS2 et MSH2 avec MSH6). Seule une perte complète d'expression dans un contexte où un contrôle interne positif valide est présent est considérée comme interprétable.

 

Les 4 principales protéines MMR ne sont pas égales en termes de stabilité.

msh2 + msh6 MLH1 + PMS2 msh2 + msh6 MLH1 + PMS2
  • PMS2 et MSH6 peuvent être absents sans affecter l'expression de l'autre protéine dans la paire. 
  • MSH6 peut être remplacée par MSH3; PMS2 par PMS1 ou MLH3. 
  • L'anticorps PMS2 détecte tous les cas présentant des anomalies de MLH1 ou PMS2. 
  • L'anticorps MSH6 détecte tous les cas présentant des anomalies de MSH2 ou MSH6. 
  • Les anticorps MLH1 et MSH2 seuls ne reconnaissent pas les cas avec des pertes de PMS2 ou MSH6. 

 

Une mutation dans l'un des gènes peut être héréditaire (généralement connue sous le nom de syndrome de Lynch) ou somatique ; la perte d'expression des protéines peut également être due à un silence épigénétique.(16)

Comment teste-t-on le statut MMR?

En Belgique, un test réflexe du statut MMR pour tous les cancers de l'endomètre (CE) est recommandé.

  • Algorithme de test selon les directives Belges ComPerMed.(12)

Le statut MMRd peut être évalué par deux méthodes : IHC (immunohistochimie) et/ou MSI (instabilité des microsatellites).

  • L’instabilité des microsatellites (MSI) résulte d'un défaut du système MMRd : lorsqu'une cellule se divise, elle réplique son ADN, et des erreurs se produisent. Les séquences répétitives (microsatellites en tandem courts) sont plus sujettes aux erreurs. Les protéines MMR détectent et réparent ces erreurs.
  • Ce schéma est analysé par un test MSI à l'aide de techniques standard basées sur la PCR ou sur le séquençage à haut débit.
  • Le test IHC est recommandé comme premier choix pour évaluer le statut MMRd dans les cancers de l'endomètre, car c'est la technologie la plus sensible. De plus, le faible coût, la large disponibilité des plateformes de coloration IHC et les délais rapides d’analyse sont des avantages de l'IHC. Les deux méthodes sont concordantes.(2) (17) (18)

L'évaluation IHC consiste en une analyse de l'expression des 4 protéines MMR (MSH6, PMS2 ; en cas de perte, MSH2, MLH1).(2)

table 1 table 1

Tableau 1 : Recommandation sur le test MMR dans le cadre de l’immunothérapie par le panel de consensus de l’ESMO (adapté). (18) (19)

Exemples classiques de cas d’expression conservée et aberrante des protéines MMR 

figure 5 figure 5

Figure 5: Visualisation de l’expression conservée (cas 1), perte complète classique de MLH1-PMS2 (Cas 2) et perte complète classique de MSH2-MSH6 (Cas 3) – avec l’aimable autorisation du Dr Glenn Broeckx MD Molecular, Breast and GYN pathologist, ZAS Hospitals.

En cas de perte d'expression de la protéine MLH1, il est recommandé de réaliser un test réflexe rapide pour évaluer la méthylation du promoteur de MLH1. (21)

 

Recommandations directives ESMO, ESGO et NCCN :

  • Évaluer le statut MMR initialement par IHC (immunohistochimie).
  • Utiliser un test de MSI (instabilité microsatellitaire) par PCR si les résultats de l’IHC sont équivoques.

En cas de difficulté d'interprétation, il est conseillé de valider les résultats par un test MSI via des techniques standards basées sur la PCR ou via le séquençage à haut débit, étant donné la forte concordance démontrée entre MSI-PCR, NGS et IHC. (20)

 

Matériel analysé :

  • Spécimen de biopsie ou de curetage : il est recommandé de réaliser une caractérisation moléculaire complète de la tumeur sur la première biopsie effectuée pour donner un diagnostic. Il s'agit du spécimen fixé le plus fiable, mais il doit être représentatif de l'ensemble de la tumeur afin d'éviter de manquer des zones présentant une perte sous-clonale de l'expression des protéines MMR.
  • Si le matériel est insuffisant pour les marqueurs IHC : les tests doivent être réalisés sur un spécimen de résection.
  • Toujours réévaluer l’expression immunohistochimique des protéines MMR dans les cas de cancer utérin récidivant :
  • Une tumeur primaire MMRp peut présenter une perte somatique d'expression des protéines MMR dans les récidives/métastases (7 à 12 %).(21)

Comment rapporter le statut MMR ?

Le groupe de travail en pathologie gynécologique de la BSP a élaboré des directives incluant les terminologies standardisées à utiliser pour le rapportage des IHCs de MMR. Celles-ci peuvent être consultées sur le site web ci-dessous :


Belgian Society of Pathology guidance document 
BAGP guidance document 

 

Nota bene: dans ces directives les termes ‘MMR bewaard/MMRconservé’ sont synonymes de proficient MMR (MMRp/pMMR).

Guide pratique des directives de test MMR pour l'évaluation du cancer de l'endomètre

Recommandations standard pour éviter des colorations sous-optimales ou difficiles à interpréter

Choix d’un anticorps approprié :

  • Contrôle externe sur lame : Amygdales: coloration nucléaire forte dans les lymphocytes B du centre germinatif, faible dans les lymphocytes B de la zone du manteau.

Contrôle interne : Les cellules stromales doivent montrer une coloration nucléaire modérée à forte. Une réaction immunohistochimique visible dans les tissus normaux est essentielle pour une interprétation fiable.

 

Fixer les échantillons de manière optimale est essentiel :

  • Utilisez du formol tamponné neutre :
    • Temps minimum : 6 heures.
    • Temps maximum : 48 à 72 heures.
  • Temps d’ischémie froide : temps avant fixation < 1 heure.
  • Préparation des spécimens de résection ("technique de césarienne") peut être envisagée pour permettre une bonne pénétration du formol.
  • Si le spécimen de biopsie ou de curetage n'était pas représentatif de l'ensemble de la tumeur, répétez l'IHC des protéines MMR sur le spécimen de résection.

 

Artefacts de fixation : détectables par une perte du contrôle interne.

 

Mutations faux-sens: peuvent provoquer une expression faible ou focale. Comparez les résultats avec le contrôle interne et, si nécessaire, effectuez des tests moléculaires tels que MSI-PCR ou NGS. (11) (21) (22) (23)

 

Il est important de porter une attention particulière à la distinction entre les profils classiques d’IHC pour les dMMR et les profils inhabituels de dMMR, comme décrit dans Rüschoff J. et al., Pathologie 2023 (11). Il est toujours recommandé de réaliser un test moléculaire des profils inhabituels de MMR-IHC avant de prendre une décision thérapeutique.

 

Participation à des contrôles de qualité externes EQA.

MMR IHC galerie d’erreurs potentielles et des schémas inhabituels

Schéma typique de coloration anormale des protéines MMR

Absence de coloration nucléaire.
Coloration nucléaire dans les cellules stromales et/ou les lymphocytes = contrôle interne.

-> MMRd (perte d'expression)

Effet de la fixation sur l'expression des protéines MMR

Absence de coloration dans les cellules tumorales et du contrôle interne. Absence totale de coloration du contrôle interne.

-> non interprétable

Effet de la fixation sur l’expression des protéines MMR

Coloration nucléaire (focale).
Coloration nucléaire (normale) dans les cellules stromales et/ou les lymphocytes = contrôle interne.

-> MMRp: expression conservée

Effet de la fixation sur l’expression des protéines

Zone hétérogène de coloration négative ou faible dans les cellules tumorales.
Absence de coloration de contrôle interne.

-> non interprétable

Mauvaise fixation (21)

Comparer avec le contrôle interne !
Dans la région avec la perte de coloration, aucun contrôle positif interne valide n'a été identifié, le cas a donc été interprété comme MMRp.
Le protocole de coloration doit être standardisé avec des contrôles de qualité appropriés.
Rechercher un tissu bien préservé.

Erreur potentielle d’interprétation de l'expression des protéines MMR

Absence de coloration nucléaire dans les cellules tumorales.
Coloration cytoplasmique des cellules tumorales (PMS2).
Coloration nucléaire des lymphocytes intratumoraux.
Coloration nucléaire dans les cellules stromales et/ou les lymphocytes = contrôle interne.

-> MMRd (perte d’expression)

Erreur potentielle d’interprétation de l’expression des protéines MMR (24)

En utilisant l’objectif à faible grossissement on voit une couleur nucléaire modérée dans les cellules tumorales.
Coloration nucléaire intense dans les cellules stromales et/ou lymphocytes = contrôle interne.

-> Possible interprétation: MMRp

Avec un objectif à fort grossissement, coloration nucléaire plus forte dans les cellules stromales et/ou les lymphocytes = contrôle interne.

-> Interprétation correcte : MMRd. Ce schéma n’arrive qu’avec une IHC MLH1, il s’agit d’un artéfact clone dépendant.
-> Recommandations : répéter la coloration en incluant la protéine partenaire si cela n’est pas déjà envisagé, et confirmer le résultat avec un test PCR/NGS MSI.

Erreur potentielle d'interprétation de l'expression des protéines MMR

Coloration nucléaire faible et focale dans les cellules tumorales (MSH6).
Coloration nucléaire plus intense dans les cellules stromales et/ou les lymphocytes = contrôle interne.

->Considérer un statut MMRd (perte d’expression) - ou équivoque.
-> Attention : répétez la coloration et colorez la "protéine partenaire" (MSH2 était complètement perdue dans ce cas)

Erreur potentielle d’interprétation de l’expression des protéines MMR

Coloration nucléaire sous-clonale dans les cellules tumorales.
Coloration nucléaire dans les cellules stromales et /ou lymphocytes = contrôle interne.

->MMRd (perte d’expression sous-clonale)

Perte sous clonale = considérée comme un défaut acquis

Pour MLH1 : au cours de la progression tumorale, cela est « toujours » dû à une hyperméthylation.
Pour MSH6 : « passenger mutation » secondaire à un autre mécanisme de déficit du système MMR (MLH1d) ou à des mutations pathogènes de POLE.
(Parfois associée à une expression variable de MSH2).
 
→ Les implications de ce schéma restent partiellement comprises.

Perte sous-clonale d'expression d'une protéine MMR touchant au moins 10 % de la tumeur (25)

Aucun artefact de fixation.
Définie comme une perte d'expression dans >10 % de la zone tumorale.
Attribuée à l'hétérogénéité tumorale : Hyperméthylation focale de MLH1. Mutation somatique focale d'un gène MMR. Mutation POLE entraînant un déficit secondaire du système MMR. Mutation germinale associée au syndrome de Lynch (LS).

Perte sous-clonale d'expression d'une protéine MMR(21)

Perte hétérogène - schéma sous-clonal : perte sous-clonale de MLH1.

Perte sous-clonale d'expression de MSH6 

Perte d'expression de MSH6 dans >10 % des cellules tumorales. 
Aucun artefact de fixation : le contrôle interne est bien préservé même dans la zone avec perte d'expression dans les cellules tumorales.  
Des analyses moléculaires complémentaires sont nécessaires : peut être le résultat d'altérations génétiques ou épigénétiques. 

Coloration artéfactuelle coloration apparentée ‘dot-like’ (21)

Coloration nucléaire conservée  intacte dans les lymphocytes stromaux : La coloration apparentée ‘dot-like’ est considérée comme un artefact technique et ne doit pas être interprétée comme une expression conservée intacte.
Bien que ce schéma soit rare, il ne doit pas être considéré comme une expression préservée, car il représente un phénomène artéfactuel.
 
-> Cette coloration ne doit pas être interprétée comme un résultat positif.
-> Ce cas vise à sensibiliser aux artefacts dépendants des anticorps.
-> Vérifiez votre contrôle interne et effectuez des tests PCR/NGS.

Pièges dans l'interprétation du cancer de l'endomètre

Discussion de cas de patients – cancer de l’endomètre

Case 1

Case 2

Case 3

Case 4

Case 5

References:

 

  1. Alexa, M. et al. The TCGA Molecular Classification of Endometrial Cancer and Its Possible Impact on Adjuvant Treatment Decisions. Cancers 2021, 13, 1478. https://doi.org/10.3390/cancers13061478
  2. Oaknin, A. et al. Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up Annals of Oncology, Volume 33, Issue 9, 860 – 877.
  3. Vermij L, et al. Prognostic refinement of NSMP high-risk endometrial cancers using oestrogen receptor immunohistochemistry. Br J Cancer. 2023 Mar;128(7):1360-1368. doi: 10.1038/s41416-023-02141-0. Epub 2023 Jan 23.
  4. Talhouk A, et al. Confirmation of ProMisE: A simple, genomics-based clinical classifier for endometrial cancer. Cancer. 2017 Mar 1;123(5):802-813. doi: 10.1002/cncr.30496. Epub 2017 Jan 6. PMID: 28061006.
  5. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Female genital tumours [Internet]. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2020 [cited YYYY Mmm D]. (WHO classification of tumours series, 5th ed.; vol. 4). Available from: https://tumourclassification.iarc.who.int/chapters/34. 
  6. De Vitis LA, Schivardi G, Caruso G, et al Clinicopathological characteristics of multiple-classifier endometrial cancers: a cohort study and systematic review International Journal of Gynecologic Cancer 2024;34:229-238. https://doi.org/ 10.1136/ijgc-2023-005173).
  7. Concin N, et al. ESGO–ESTRO–ESP guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma: update 2025. The Lancet Oncology, Volume 26, Issue 8, e423 - e435
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  9. Berek JS, et al. FIGO staging of endometrial cancer: 2023. Int J Gynecol Obstet. 2023; 162: 383-394. doi:10.1002/ijgo.14923
  10. Vikas, P. et al. 2023. Mismatch Repair and Microsatellite Instability Testing for Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Endorsement of College of American Pathologists Guideline. Journal of Clinical Oncology 41, 1943–1948.. https://doi.org/10.1200/jco.22.02462
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  14. He Y, et al. The role of DNA mismatch repair in immunotherapy of human cancer. Int J Biol Sci 2022; 18.
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